益州之战
自赤壁之战后，刘备领有荆州，为实现《隆中对》跨有荆、益的计划，已有意图进攻益州。此时刘璋受制于据守汉中的张鲁，又有强大的曹操意图攻取汉中，对蜀地构成威胁，张松于是劝刘璋欢迎刘备入蜀，以增强实力自保。刘璋于是请刘备入蜀。刘备入蜀后初期与刘璋关系良好，刘璋更给兵士予刘备和让他督白水军，让他进攻张鲁。刘备到了葭萌后就不再前进。建安十七年（212年）十二月，刘备与刘璋决裂，并发动战争。刘备一直向成都逼近，诸葛亮、张飞和赵云亦入蜀助战，但刘备军队在雒城时受阻一年，直至建安十九年（214年）五月，刘备围困成都，刘璋才向刘备投降。
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赤壁之战后，刘备取得荆州四郡，即等待机会进图益州。
汉中张鲁的官职原本是刘璋的父亲刘焉所授， 刘焉死后，张鲁以刘璋暗弱，不再听从刘璋的号令，刘璋为此将张鲁的母亲及弟弟处死，又派庞羲攻击张鲁，但多次被张鲁击败。
建安十三年（208年），曹操率军南下，刘璋派张松前往与曹操交好，但张松没有受到曹操礼待，回蜀后劝谏刘璋与曹操断绝，而与刘备交好。
建安十六年（211年），刘璋听闻曹操要率军进取汉中，非常担忧，张松建议刘璋邀请刘备入川，让其攻打张鲁，防卫益州。刘璋于是派遣法正、孟达领兵四千人迎接刘备，刘备率领庞统、黄忠、魏延、卓膺等将领入川。
刘璋设宴款待刘备之后，派兵增强刘备的军力，又让刘备督白水军，让其攻打张鲁。刘备率军进驻葭萌，并未立即发动对张鲁的战事，而是厚树恩德以收众心。
建安十七年（212年），曹操攻打孙权，孙权向刘备求救，刘备于是向刘璋请求增兵一万，但刘璋只答应给刘备兵四千。张松见刘备要回荆州，写信劝刘备留下，但被哥哥张肃发现，张肃将张松举报后，刘璋将张松处死，并敕令各个关口不让刘备通行。刘备召白水督杨怀、高沛，责备他们对客人无礼，把这两人处斩。刘备率领军队直接进驻关头，吞并了杨怀、高沛的部队。继续进军，占领涪城。 双方关系彻底破裂。
过程
初期
建安十八年（213年），益州从事郑度听到刘备起兵的消息，对刘璋说：“左将军刘备孤军深入，远道来袭，他部下士兵不到一万人，而且将士并未全心归附他，军队又没有辎重，只能靠抢掠田野的庄稼为食。因此，最好的办法是把巴西与梓潼境内的百姓全部驱赶到内水、涪水以西，把巴西与梓潼仓库中的粮食物资以及田野里的庄稼全部烧掉，咱们高垒深沟，静待变化。刘备率军前来挑战，咱们坚守不出。他们无处抢掠粮草，不过一百天，必然会自动撤退，等他们后退时咱们再出击，一定可以捉到刘备。”刘备听到消息后，十分忧虑，向法正询问对策，法正说：“刘璋最终不会采用郑度的计策，您不必担心。”刘璋果然对部下说：“我听说过抵抗敌人以保护百姓；从未听说要迁徙百姓来躲避敌人的。”不用郑度的计策。
刘璋派部将刘璝、泠苞、张任、邓贤、吴懿等抵抗刘备，都被击败，退守绵竹，吴懿向刘备大军投降。刘璋又派护军南阳人李严、江夏人费观统帅驻在绵竹的各路军马，但李严、费观也率领自己的部下向刘备投降。刘备军队的势力更加强大，分派部下将领去占领周围各县。刘璝、张任与刘璋的儿子刘循退守雒城，刘备进军把雒城围住。张任率军出城，在雁桥与刘备军大战，张任军战败，张任战死。
中期
建安十九年（214年），诸葛亮留关羽留守荆州，与张飞、越云率兵溯长江而上，攻克巴东。至江州，打败并生擒了巴郡太守严颜。张飞呵斥严颜：“我大军已到，你为什么不投降，而敢率军顽抗！”严颜说：“你们无理夺取我江州，江州只有断头将军，没有投降将军！”张飞大怒，命令左右部属把严颜拉出去斩首。严颜形容举止不变，说：“砍头便砍头，发什么火！”张飞佩服严颜的胆魄，将他释放，并让他做自己的宾客。诸葛亮派遣赵云经外水出兵平定江阳、犍为，派张飞平定巴西、德阳。
刘备围攻雒城近一年，庞统被流矢射中而死。法正写信给刘璋，分析了形势强弱，并说：“左将军刘备起兵后，对您仍有旧情，实际上没有恶意。我认为您应改变态度，以保住家门的尊贵。”刘璋未予答复。刘备攻破雒城，进而包围了成都。诸葛亮、张飞、赵去也率兵前来会合。
后期
马超知道张鲁是个不值得与其计议大事的人，张鲁的部将杨昂等人又多次诋毁他的才能，因此心中忧郁。刘备派建宁督邮李恢前去游说马超，马超便从武都逃到氐人部落，秘密写信给刘备请求归降。刘备派人制止了马超，但暗中派兵给以帮助。马超来到成都，刘备命他率军驻扎城北，成都城内的人非常震惊，心中恐惧。
刘备包围成都数十天，派从事中郎涿郡人简雍进城劝降刘璋。此时城中还有精兵三万人，粮食和丝帛可以支持一年，官吏和百姓都愿死战到底。刘璋说：“我们父子统领益州二十余年，对百姓没有什么恩德。百姓苦战三年，暴尸荒野，实在是因为我刘璋的缘故，我怎能安心！”因此命令打开城门，和简雍同乘一辆车出来投降，部属无不伤心落泪。刘备把刘璋安置在公安这个地方，归还他的全部财物，让他佩带振威将军印绶。
结果
刘备入成都，自领益州牧，大宴士卒，以诸葛亮为军师将军，对有功将佐论功行赏、加官晋爵。同时，采纳刘巴建议，铸直百钱，开办官市，稳定物价，恢复生产，很快巩固了在益州的统治地位。
影响
刘备自此夺得益州，领益州牧，并且流放刘璋到公安。刘备得益州后，实现了诸葛亮在隆中对中“跨有荆、益”的计策，为刘备建立了一个稳固的基地。
刘备夺得益州后，孙权则向刘备索取荆州，刘备只说：“我得到凉州后，定当将荆州给你。”孙权因而忿恨，并且派吕蒙袭取长沙、零陵和桂阳三郡，与刘备争夺荆州，破坏了孙刘联盟；同时种下了日后孙权命吕蒙袭取荆州的祸根。
曹操在随后一年（215年）占领汉中，危及蜀地安全，其间亦爆发过一些战役，为著益州的安全，刘备于是在建安二十二年（217年）发动汉中之战，与曹操争夺汉中。
评价
北宋文学家苏轼评价益州之战：“先主反刘璋，兵意颇不义。孔明古豪杰，何乃为此事。”并力赞严颜的宁死不屈，称赞说：“刘璋固庸主，谁为死不二。严子独何贤，谈笑傲碪几。国亡君已执，嗟子死谁为。何人刻山石，使我空涕泪。吁嗟断头将，千古为病悸。”